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为何有些人的卵巢对排卵药物反应不良?

 

为何有些人的卵巢对排卵药物反应不良?
 
    有些不孕症妇女每次接受排卵药物刺激之后,能获得的卵子数目很少。如果刺激出的卵子少于5个,即是属于卵巢对排卵反应不良的一群。诊察不孕症的病人,对其卵巢功能好坏的评估是很重要的一个项目。如果卵巢功能好,表示病人只要接受较低剂量或中等剂量的排卵药物,即能刺激出适当数目的卵子。卵子数目较多,卵子与精子受精之后产生质量好的胚胎的比例也较高,即意味着有较高的怀孕率。如果卵巢功能不好,病人则需接受较高剂量的排卵药物,以期产生较多的卵子。虽然如此,刺激出的卵子还是有限,怀孕的机会也变小。但这也并非绝对,因为虽然有些患者的卵子少,但只要其中仍有质量良好的卵子,足以生成健康的胚胎,还是有怀孕的机会。只是统计上来看,卵巢反应差的人比反应好的人怀孕机率低。
 
    在诊察不孕患者时,阴道超音波检查是不可少的一个项目。阴道超音波检查的重点包括:(1)子宫大小及形状 (2)子宫内有无肌瘤、腺瘤或息肉 (3)排卵前后子宫内膜厚度 (4)子宫腔内有无积水 (5)卵巢体积大小 (6)卵巢有无长瘤 (7)卵巢内滤泡数目 (8)输卵管有无积水。如果发现卵巢体积小,卵巢内滤泡数目少(每边少于3个),加上月经周期第二或第三天血中滤泡刺激贺尔蒙(FSH)偏高,就是属于对排卵药物反应不良的人。
 
 
造成卵巢对排卵药物反应不良的原因如下:
 
    (一) 年龄高:随着年龄逐渐增加,卵巢内卵子数目逐渐减少,所以施打排卵针之后,所能获得的成熟卵子数目也变少。年龄因素是施行试管婴儿人工协助生殖疗程时,决定卵巢对排卵药物反应好或不好最重要的因素。女孩在胎儿时期(怀孕四至五个月大时)有六、七百万个卵子,之后卵子数目就开始逐渐下降。出生时,大概只剩一至两百万个卵子。到青春期时,卵巢内的卵子数目只剩30到50万个。35岁以后,卵子加速消失,至更年期时(50岁左右)卵巢内只剩不到数百个卵子而已。年龄高不单是卵巢对排卵药物反应不好,并且所产生的卵子质量差,容易有卵子染色体异常的问题。这些因素都会造成高龄不孕症患者在施行试管婴儿助孕治疗时,怀孕率降低或怀孕后容易流产。所以妇女结婚后,应当趁年轻赶紧怀孕,不要错过了怀孕的黄金时期。
 
 
    (二) 卵巢曾接受过切除手术或电烧治疗:有些患者因为罹患子宫内膜异位症,卵巢内长了子宫内膜异位瘤(俗称的巧克力囊肿),而接受开腹或腹腔镜手术,尤其是施行腹腔手术时,对手术不能清除的病灶都加以电烧治疗,如此治疗之后,使得卵巢组织减少很多,当然卵巢内的卵子也会减少很多。这些患者若年纪轻(卵子质量好),虽卵子数目减少,但借助试管婴儿治疗,根据统计仍不影响怀孕的机率。但若年纪大加上卵子数目少,怀孕的机会就下降许多。子宫内膜异位症患者在开刀一年之内怀孕机会最高,一年过后,自然怀孕的机会显著下降,如果仍然不怀孕,最好藉助试管婴儿助孕治疗。其他像卵巢瘤接受过手术,卵巢组织变少,也会造成卵子数目减少。有些患者是因为曾经严重骨盆腔发炎,造成卵巢组织与周围组织严重粘连,造成卵巢血液循环不好,也会造成卵子数目减少。
 
 
    (三) 染色体异常:(1) 染色体发生结构畸变(Structural Aberration)或称为重排染色体(Chromosome Rearrangement):染色体结构畸变是指某一个染色体发生了断裂,断裂之后不在原位重接所引起的染色体结构变化,称染色体结构畸变。染色体结构畸变之后,如果没有造成染色体缺失,则患者的发育和正常人一样,外表看不出来。但如果有造成染色体缺失,则患者很难存活下来或将造成外表的畸形。没有染色体缺失的结构畸变,又分为两种:染色体易位(或称染色体平衡对调)和染色体倒位(Chromosome Inversion)。现在我们仅针对染色体倒位来探讨。某一染色体臂内发生二次断裂后,所形成的中间片段旋转180度后重接,即形成臂内倒位(Paracentric Inversion);一条染色体的长臂和短臂发生一处断裂后,形成臂间的倒位重接,称为臂间倒位(Pericentric Inversion)。具有臂内或臂间倒位的个体,因为染色体基因没有缺失,所以一般外表正常,健康情形和常人一样。但因染色体倒位之后,结构上发生了重排,于是卵母细胞或精原细胞在分化为卵子或精子的减数分裂过程中,根据配子形成的规律,同源染色体节段会相互配对,它将形成特有的倒位圈,并且经过倒位圈内的奇数交换,理论上可形成四种不同的配子,一种为正常染色体,一种为倒位染色体,另两种由倒位片段和另一正常染色体的相应片段发生了互换,而可形成二种均带有部分重复及部位缺失的重组染色体,由于这两种异常的重组染色体各含有一个着丝粒,属于稳定性畸变,而可往下一代传递。因此,其遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应。一般来说,其倒位片段越短,其重复和缺失的部分越长,形成配子(及精子或卵子)和合子(及受精卵)正常发育的可能性越小,临床上表现出婚后不孕、早期流产和死产比例越高,娩出子女的可能性相对低。而倒位片段越长,则其重复和缺失的部分越短,其配子和合子正常发育的可能性越大,娩出畸形胎儿的危险性相对高。所以有倒位染色体的夫妇,怀孕时必须加强胎儿的产前检查,以防不正常胎儿的出生。此外,没有染色体缺失的染色体结构畸变的患者,卵巢上的卵子数目及滤泡变少,男性患者则精虫量变少,这是因为卵母或精母细胞进行减数分裂形成卵子或精子有困难之故。本院最近有一位妇女做过数次试管婴儿失败,我们追踪她的排卵情形,发现她虽然年轻,也没有接受过卵巢部位的手术,但接受排卵药物的刺激后,所排出的卵子都相当少(少于五个),属于反应不良的个案,而且胚胎发育质量也不佳。进行抽血检查染色体才发现,她的第10对染色体出现臂间倒位。她已做过数次的试管婴儿失败,再继续做试管婴儿怀孕成功的机率相当低,并且若怀孕成功也容易产生畸形儿,所以我们建议她采用他人捐赠的卵子来达成育儿的愿望。
 
    (2) 嵌合型透纳(Turner)综合征(45X / 46XX):典型的透纳综合征患者比正常女性少一条X染色体为(45X0),虽然具有女性表型,但出现原发性闭经、性征发育不良、蹼颈、肘外翻、身材矮小、卵巢不发育成线形状、不孕等病征。嵌合型患者的临床症状轻重取决于正常细胞46XX与异常细胞45X所占的比例而定。若45X的细胞占绝对优势,则可能表现出典型的透纳综合征症状。若46XX细胞占绝对优势,则表型近似正常个体,卵巢内卵子变少,虽然能孕,但生育能力降低,并常伴有先天性心脏病(肺动脉瓣狭窄伴有心房间隔缺损)。
 
    (3) 脆性X染色体(Fragile chromosome, fra X)FMRI基因前突变(pre-mutation):X染色体上有脆性部位,容易发生在Xq27和Xq28之间,这里有三个基因容易发生突变,分别为FRAXA(即FMRI)、FRAXE和FRAF三个基因。其中FRAXA最常见,此基因位在Xq27.3上。研究证明指出,FMRI(即FRAXA)基因的5’非翻译区有一段不稳定的DNA序列由(CGG)n三核苷酸串联重复(此为三联体拷贝数扩增疾病的一种)。在正常群体中(CGG)n的拷贝数(Copy)为10到50个之间,前突变(pre-mutation)患者为50到200个拷贝数之间。如果拷贝数大于200个则为突变(mutation),呈现脆性X染色体综合征。在前突变(pre-mutation)阶段没有症状。在女性有前突变基因存在(即位在X q27.3的(CGG)n的拷贝数在50到200之间)会影响卵巢的排卵功能,患者有提早停经的情形出现(卵巢机能过早衰竭症)。
  
    (四) 血液中有滤泡刺激荷尔蒙(FSH)抗体存在:这种抗体会与滤泡刺激荷尔蒙结合(滤泡刺激荷尔蒙是刺激卵巢滤泡及卵子成熟的荷尔蒙),使排卵药物作用在卵巢的效果打折扣,所以刺激出的卵子变少。
 
    包围卵子的颗粒层细胞上的滤泡刺激荷尔蒙接受体(FSH receptor)异常:不论是脑下垂体所释放的滤泡刺激荷尔蒙或是针剂型排卵药物所含的滤泡刺激荷尔蒙,都必须先和颗粒层细胞上的滤泡刺激荷尔蒙接受体结合之后,才能产生效用,从而促使颗粒层细胞增生分化,产生更多的雌激素,促使卵子成熟。如果滤泡刺激荷尔蒙接受体有些微的异常(因录制接受体的基因出现突变的结果),会使滤泡刺激荷尔蒙的作用打折扣,这种情形我们称为抗拒性卵巢症候群。抗拒性卵巢综合症临床上少见。临床表征的轻重,视滤泡刺激荷尔蒙接受体变异轻重情形而定。严重的情形,会造成原发性卵巢机能低下症,症状包括子宫小、无月经、没有第二性征、卵巢没有卵泡长大、卵子不发育及不孕。病情轻者,只是卵巢中卵泡数目减少及对滤泡刺激荷尔蒙反应差,致生育能力较差。
 
 
 
 
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